Lunacharski se convirtió en marxista a la edad de 15 años, y después de estudiar en la Universidad de Zúrich —donde se encontró con Rosa Luxemburgo y Leo Jogiches— se unió al Partido Obrero Socialdemócrata de Rusia (POSDR), en el que fue conocido como Vóinov.
Tras la división del partido en 1903, Lunacharski tomó partido inicialmente por los bolcheviques hasta 1905. Integrante de la redacción del periódico bolchevique Vperiod (Adelante), tras la derrota de la Revolución Rusa de 1905, desarrolló desacuerdos políticos con Lenin, haciendo una revisión del marxismo que abría la puerta a la religión y cuestionaba el materialismo dialéctico. Lenin respondió a las tesis de esta fracción en su libro Materialismo y Empirocriticismo.
En 1913, después de una amplia estancia en Italia, viajó a París donde fundó un Círculo de Literatura Proletaria. Sostuvo una posición internacionalista contra la Primera Guerra Mundial. Antes de la Revolución Rusa fue crítico de arte y periodista, y miembro de los Mezhraiontsy, el Comité Interdistritos del que también formaban parte León Trotsky y Adolf Joffe entre otros. Este grupo se fusionó con los bolcheviques en agosto de1917.
Tras la victoria de la Revolución de Octubre, Lunacharski fue nombrado Comisario de Instrucción Pública, puesto que desempeñó desde 1917 hasta 1929 lo que le dio gran responsabilidad en temas educativos. Estuvo además al cargo del primer censo estatal. Junto a Aleksandr Bogdánov, Lunacharski fue uno de los fundadores del movimiento artístico proletario, Proletkult (Cultura Proletaria), con el que polemizaron Lenin y Trotsky.
Hombre de una vasta cultura, escribió más de 100 artículos sobre literatura, pintura, música y escultura contemporánea, y fue un gran conocedor del arte popular impregnado de crítica social. También escribió conferencias sobre la historia de la literatura rusa y de Europa occidental, y obras sobre cuestiones literarias y estéticas.
Lunacharski desarrolló una amplia labor de defensa y recuperación de museos y teatros, y protegió la labor de muchos artistas revolucionarios de las trabas burocráticas. Durante su actividad como comisario de instrucción impulso el célebre juicio contra Dios por sus crímenes contra la humanidad. El juicio se prolongó durante cinco horas y en él se colocó una Biblia en el banquillo de los acusados. Los fiscales presentaron numerosas pruebas de culpabilidad basadas en testimonios históricos y los defensores designados por el Estado soviético aportaron argumentos en favor de la inocencia de Dios. Dimitió, junto con Nadezhda Krúpskaya y otro importante miembro de la comisaría, en abril de 1929, probablemente en desacuerdo con la reforma educativa que se estaba implantando. Aunque su dimisión fue rechazada, finalmente se le reemplazó en septiembre por un ferviente partidario de Stalin, Andréi Búbnov.
Lunacharski se negó a dar la batalla política contra la degeneración burocrática de la revolución, y aceptó las nuevas condiciones autoritarias impuestas por el régimen estalinista. En 1930 representó a la Unión Soviética en la Sociedad de Naciones, y en 1933 Stalin le nombró embajador en España. En el trayecto a Madrid, murió en Menton, Francia, antes de poder tomar posesión de su nuevo cargo. Sus cenizas fueron enterradas en la Necrópolis de la Muralla del Kremlin de Moscú.
